Weltweit sind rund 350 Millionen Menschen mit HBV chronisch infiziert. Primäres Ziel der Therapie der chronischen HBV sind die dauerhafte Virussuppression mit möglichst niedrigem HBV-DNA-Spiegel, normale Transaminasen und, bei HBeAg-positiven Patienten, das Erreichen einer Serokonversion (Tab. 1). Bis zum Auftreten einer partiellen Serokonversion ist eine antivirale Therapie allerdings dauerhaft durchzuführen, was wiederum die Bildungen von Resistenzen fördert.
Standard „Add-on“-Therapie
Die Triebfeder für die Resistenzentwicklung beim Hepatitis-B-Virus sind u.a. die fehleranfällige viruseigene Polymerase, die große Zahl täglich gebildeter Viruskopien und die Existenz zahlreicher singulärer präexistierender Genommutationen. Die Resistenzen während einer Therapie der chronischen HBV lassen sich durch das Maximieren der antiviralen Aktivität, durch eine erhöhte genetische Barriere und durch eine erhöhte pharmakologische Barriere vermeiden. „Bei Hepatitis B werden auftretende Mutationen in die virale Matrize, die so genannte cccDNA, im Zellkern umgeschrieben und archiviert, so dass eine erneute Therapie mit dem gleichen Medikament oder einem anderen Nukleos(t)idanalogon, das ein ähnliches Resistenzmuster besitzt, zu einer raschen erneuten Selektion von Virusvarianten führt und künftige Therapieoptionen durch Kreuzresistenzen limitiert“, betont Dr. Pietro Lampertico, Universität Mailand. Heute ist daher folgerichtig statt der früher sequenziellen Monotherapie, bei der nach Entwicklung der Resistenz gegen eine antivirale Substanz auf eine andere umgestellt wurde, die „Addon“-Therapie Standard geworden. 2005 zeigten Lampertico et al in einer Multicenterstudie [Lampertico P et al, Hepatology 2005; 42(Suppl 1, 528A): 983], dass die „Add-on“-Gabe von Adefovirdipivoxil bei Lamivudin- resistenten Patienten erfolgreich ist. Dabei wurde den Patienten zum Zeitpunkt des virologischen (HBV-DNA <106 Kopien/ml und GPT normal) oder klinischen (HBV-DANN >106 Kopien/ml und GPT > oberer Normalwert) Versagens zu einer bestehenden Lamivudin-Therapie zusätzlich Adefovirdipivoxil verabreicht. 24 Monate danach war bei allen Patienten mit virologischem Versagen die Viruslast unter der Nachweisgrenze (unter 2.000 Kopien/ml), bei Patienten mit klinischem Versagen bei 78%. Unter der zusätzlichen Gabe von Adefovirdipivoxil blieben die ALT-Werte bei allen Patienten mit virologischem Versagen im Normbereich. Bei 93% jener Patienten, die zum Zeitpunkt der „Add-on“-Gabe bereits erhöhte GPTWerte aufwiesen, normalisierten sich diese innerhalb von 24 Monaten wieder. Mit der „Add-on“-Therapie behandelte Patienten entwickelten darüber hinaus zu 0% im Beobachtungszeitraum von drei Jahren eine Resistenz. „Auch alle anderen Daten und Studien weisen darauf hin, dass die einzige Strategie bei Lamivudin-Resistenz die ,Add-on‘-Gabe von Adefovir zu Lamivudin ist“, so Lampertico mit dem Verweis, dass Patienten mit einer Lamivudin-Resistenz möglichst frühzeitig mit Adefovir behandelt werden sollten. Was aber bei einer Adefovir-Resistenz? Hier gilt dieselbe Rescue-Strategie, Adefovir als Nukleotidanalogon wird mit einem Nukleosidanalogon wie Lamivudin oder Entecavir kombiniert. Die diesbezügliche Datenlage ist laut Lampertico allerdings sehr spärlich. Hinzugefügt sei, dass die Evaluation von Kombinationstherapien erst am Anfang steht und weitere Daten benötigt werden, die den klaren Vorteil für Kombinationstherapien belegen.
Stellenwert der optimalen viralen Suppression
Priv.-Doz. Dr. Jörg Petersen, I. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, präsentiert
in der Folge neue Daten zu Telbivudin. Telbivudin stellt ein neues Nukleosidanalogon für die Therapie von chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektionen dar. Das Nukleosidanalogon wird als Dauertherapie oral einmal täglich als 600mg-Tablette verabreicht und wurde am 24. April 2007 für die Europäische Union zugelassen. Die Zulassungsstudie Globe ist eine weltweit durchgeführte klinische Phase-III-Studie, bei der die Wirksamkeit und Sicherheit von Telbivudin mit der von Lamivudin bei Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B verglichen wurden. „Sie ist die bislang größte globale Zulassungsstudie bei Hepatitis B, an der 1.367 Patienten aus 20 Ländern teilnahmen“, ergänzt Petersen. Gut zwei Drittel dieser Patienten (n=921) waren HBeAg-positiv und ein Drittel (n=446) HBeAg-negativ. Zu den Einschlusskriterien zählten eine Viruslast von >6 log10 Kopien/ml und erhöhte Leberenzymwerte (Alaninaminotransferase ALT) zwischen dem 1,3- und 10fachen des oberen Normwertes. Für einen Zeitraum von zwei Jahren erhielten die Patienten täglich 600mg Telbivudin oder 100mg Lamivudin. Primärer Studienendpunkt war das therapeutische Ansprechen nach zweijähriger Therapie; d.h., von einem Behandlungserfolg ging man definitionsgemäß dann aus, wenn die Hepatitis-B-Viruslast unter einen Maximalwert von 105 Kopien/ml gesunken war und es gleichzeitig zu einer Normalisierung der ALT-Werte oder zu einem Verlust des HBe-Antigens gekommen war. In der Studie wurde ein deutlicher Vorteil für Telbivudin belegt. „So lag nach zwei Jahren Therapie bei 56% der HBeAgpositiven Patienten mit Telbivudin die HBV-DNA unter der Nachweisgrenze im Vergleich zu 39% der Patienten mit Lamivudin“, so Petersen. Daten im Detail siehe Tab. 2 (HBeAg-positive Patienten) und 3 (HBeAg-negative Patienten). Gegen Telbivudin hätten sich zudem weniger Resistenzen entwickelt als gegen Lamivudin, ergänzt Petersen. Demnach habe es nach zwei Jahren Therapie bei HBeAg-positiven Patienten bei 18% mit Telbivudin und bei 30% mit Lamivudin Resistenzen gegeben. Bei den HBeAg-negativen Patienten lagen die Resistenzraten naturgemäß niedriger: Telbivudin 7% vs. Lamivudin 17%. Petersen: „Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Telbivudin in einer direkten Head-zu-Head-Studie eine hohe antivirale Wirksamkeit und ein günstigeres Resistenzprofil als Lamivudin gezeigt hat. Telbivudin wird die Möglichkeiten der antiviralen Therapie bei Hepatitis B somit weiter verbessern.“ Auch Petersen verweist auf den hohen Stellenwert einer raschen und deutlichen viralen Suppression. Eine suboptimale virale Suppression bedeutet eine geringere Ansprechrate, da es zu Resistenzen kommt, so Petersen.
Im Anschluss präsentiert Dr. med. Beat Müllhaupt, Gastroenterologe und Leitender Arzt am Departement Innere Medizin am Universitätsspital Zürich Fallbeispiele nach rund einem Jahr Erfahrung mit Telbivudin in der Schweiz. Beim Patienten (nicht gegen Hepatitis B geimpft, Erkrankung vermutlich sexuell erworben) handelt es sich um einen Mann aus dem Mittelmeerraum mit bekannter Depression. Der Patient trinkt seit der Diagnose Hepatitis B keinen Alkohol mehr und kommt zur weiteren Abklärung im Januar 2005 an die Klinik. Subjektiv ist er bis auf eine geringe Müdigkeit beschwerdefrei. Die Laborwerte: diskrete Erhöhung der Transaminasen, HBsAg-positiv, HBeAg-negativ, mäßige Virämie von 23.000IE. BMI 29. „Diagnostiziert wurde eine HBeAg-negative chronische Hepatitis B. Therapeutisch konnte pegyliertes Interferon wegen der Depression nicht zum Einsatz kommen. Erstmals kam in diesem Fall Telbivudin zum Einsatz. Bereits nach vier Monaten war der Patient virusfrei. Seither ist er auch kontinuierlich virusfrei geblieben“, betont Müllhaupt. Entscheidend sei die Compliance des Patienten. Bei bleibender Compliance stünden die Chancen gut, dass der Patient auch nach zwei Jahren noch virusfrei ist.
Bericht: Mag. Sandra Standhartinger
Quelle: 40. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie, 14.–16. Juni 2007, Innsbruck
7. September 2007
