Methicillin-Resistente Staphylokokkus Aureus (MRSA) Stämme sind in Europa auf dem Vormarsch. Gleichzeitig sind Toxin-produzierende Erreger eine der wesentlichen Bedrohungen für die Gesundheit hospitalisierter Patienten. Studienerkenntnisse zeigen jetzt, was im klinischen Alltag längst als bewiesen gilt: Clindamycin und Linezolid schneiden bei der Therapie von MRSA, CA-MRSA, HA-MRSA überdurchschnittlich gut ab.

Die meisten Antibiotika wurden in den vierziger und fünfziger Jahren des letzten Jahrhunderts entwickelt. Ihre Wirkung basiert auf der Blockierung der Synthese von Zellwand, DNA und Proteinen innerhalb der Bakterien. Die meisten der heute zur Verfügung stehenden Präparate sind einfach optimierte Versionen dieser einfachen Ausführung. Die Tatsache, dass sie ähnlich wirken, dürfte ein Grund dafür sein, warum Bakterien zunehmend Resistenzen entwickeln können. Aus diesem Grund könnte ein neues Antibiotikum, das auf anderen Wirkungsmechanismen beruht, einen großen medizinischen Durchbruch bedeuten.

Seit der Einführung der Antibiotika in den vierziger Jahren hat S. aureus eine Reihe von Mechanismen entwickelt, die die potenziell tödliche Wirkung der eingesetzten Chemotherapeutika außer Kraft setzen. Der wichtigste Trick war dabei die Aneignung fremder Gene, z.B. mecA, Typ 1-4, das die Resistenz gegen Methicillin zusätzlich zu Penicillin und einer Reihe anderer Antibiotika überträgt, die alle zu den so genannten Beta-Lactam-Antibiotika gehören. Diese Antibiotika töten Bakterien indem sie sich an die PBP-Proteine (Pencillin-Binding-Protein) binden und sie inaktivieren. Diese Proteine helfen, die Zellwände der Bakterien zu bilden. Ohne entsprechende Zellwand fehlt der notwendige Zusammenhalt, und die Bakterie platzt. Methicillin-resistente S. aureus Stämme (MRSA) sind für diese Antibiotika undurchdringlich, da das erworbene mecA-Gen ein etwas anderes PBP-Protein, nämlich PBP2A, kodiert. Präzise Erklärungen für dieses Phänomen fehlten bisher.

Super-Virulente-Multi-Resistente-Staphylokokken:

In der Pathogenese von MRSA-Infektionen spielen extrazelluläre Toxin-Proteine eine wesentliche Rolle. Eine Studie von Stevens et al. vergleicht die Wirkung von Proteinsyntheseinhibitoren und Zell-Wand mediierten Antibiotika . Im speziellen wurden drei Toxine unter die Lupe genommen: Panton-Valentine Leukocidin (PVL), Alpha-1-Hemolysin, und Toxic-Shock Syndrome Toxin, Im Mausmodell wurde die Toxizität von PVL bewiesen, ihm kommt eine signifikante Rolle im Verlauf einer MRSA Infektion zuteil. MRSA werden zunehmend auch außerhalb des Krankenhauses gefunden. Im englischen Schriftgut werden diese Keime als Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) bezeichnet
Die hohe Letalität der sogenannten CA-MRSA-Stämme, deren Ausbreitung viele Infektiologen derzeit befürchten, beruht im Wesentlichen auf der Produktion des PVL-Toxins, das die Zellmembranen porös macht und Epithelzellen und Abwehrzellen gleichermaßen schädigt.
Darunter gibt es Keime mit besonders aggressivem Verhalten, die den sogenannten Panton-Valentine Leukozidin Faktor in Kombination mit anderen Virulenzfaktoren (s.o.) aufweisen und zudem durch Resistenzmechanismen die Therapiemöglichkeiten stark einschrämken.
Fast drei von vier Patienten mit Pneumonie durch diesen Keim sterben bei inadäquater Behandlung an den Folgen der Infektion. Das Besondere an dem Bakterium: Es verursacht Abszesse und nekrotisierende Pneumonien auch bei Patienten ohne Risikofaktoren, etwa nach einem Krankenhausaufenthalt, postoperativ oder mittels Katheter. Häufig fehlen auch Hinweise auf eine Eintrittspforte.

Die Studienergebnisse zeigen, dass Clindamycin und Linezolid die Translation, nicht aber die Transkription von Exotoxin-Proteinen blockieren, somit aber wirkungsvoll einen Virulenzfaktor ausschalten. Im Gegensatz dazu wird bei Beta-Laktam Antibiotika sogar ein Anstieg derselben Faktoren verzeichnet, was partiell sicherlich auf eine vermehrte Freisetzung aus dem Erreger nach Zerstörung der natürlichen Zellwandbarriere zurückzuführen ist.

Konsequenzen:

CA-MRSA Stämme sprechen im Gegensatz zu HA-MRSA noch relativ gut auf Beta-Laktam Antibiotika an, problematisch bleibt allerdings die Produktion von Toxinen mit der Gefahr von schweren Folgeerkrankungen und kompliziertem klinischen Verlauf. Die vorliegenden Daten von Stevens et al. lassen mehrer mögliche Schlüsse zu: Proteinsynthese-Inhibitoren (z.B. Linezolid, Clindamycin) sind in der Therapie von nekrotisierenden Infektionen den Beta-Laktam Antibiotika vorzuziehen, weil:
• während der stationären Phase Erreger nicht proliferieren und dementsprechend schwach von Beta-Laktam Antibiotika angegriffen werden. Dieses theoretische Phänomen erklärt die häufige Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention als letzte Option.
• durch Beta-Laktam Antibiotika keine Inhibition der Toxin Produktion erfolgt
• durch bakterielle Zell-Lyse akut die gesamte Menge an zellulären Exotoxinen freigesetzt werden könnte

Weiters konnte bei subinhibitorischen Plasmakonzentrationen von Beta-Laktam Antibiotika für MSSA (Methicillin Sensitiven Staphylokokkus Aureus) eine erhöhte Transkription und Translation von TSST und Alpha 1 Hemolysin nachgewiesen werden. Bei MRSA-Erregern ebenso, hinzu kommt, dass die Produktion von PVL hier ebenfalls erhöht war.

Zusammenfassend:

Da Toxine die Progredienz der Erkrankung stark beschleunigen, ist das zeitliche Fenster für eine erfolgreiche Therapie sehr eng. Der Schlüssel zu einer erfolgreichen Therapie ist das schnelle Erkennen in der Klinik. Ist die Diagnose MRSA erstmals gestellt, sollte so schnell wie möglich ein passendes Antibiotikum gefunden werden. Der Vergleich verschiedener Antibiotika legt den Schluss nahe, dass man mit Linezolid und Clindamycin sowohl ein effektive Bekämpfung des Erregers, sowie seiner gefürchteten Toxine erreicht. Solange noch keine Resistenzen auftreten, was in Anbetracht des innovativen Wirkmechanismus von Linezolid nicht zu erwarten ist, steht in der Klinik mit diesem Antibiotikum eine wirkungsvolle Waffe im Kampf gegen MRSA zur Verfügung.

Autor: Dr. Mischa Wejbora
Quelle: Stevens et al.” Impact of Antibiotics on Expression of Virulence-Associated Exotoxin Genes in Methicillin-Sensitive and Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus”• JID 2007:195