Invasive Pilzinfektionen sind seit Beginn der 80er Jahre weltweit im Zunehmen. Aus diesem Grund wurden auch heuer auf dem Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC)-Kongress, Chicago, neueste Daten zu dieser Thematik präsentiert.
Candida-Arten, vor allem Candida albicans, sind die häufigsten Erreger dieser opportunistischen Infektionen. Aber auch andere Candida-Arten, z.B. C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oder C. krusei, kommen in unterschiedlicher Häufigkeit an verschiedenen Abteilungen abhängig vom Patientengut und Antimykotika-Gebrauch vor. Candida albicans ist nach wie vor der häufigste Erreger invasiver Mykosen. C. glabrata und C. parapsilosis weisen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Fluconazol bzw. gegenüber Caspofungin auf. C. krusei ist Fluconazol-resistent. Immer häufiger zeigt sich, dass Aspergillus als Erreger invasiver Mykosen eine Rolle spielt. Primär sind Patienten mit Leukämie oder nach Knochenmarktransplantation mit lang dauernder Neutropenie gefährdet, aber auch Patienten mit längerer Kortikosteroidtherapie, Nierenversagen und Dialyse, Leberzirrhose oder COPD sind gefährdet.1,2 Ein Hauptproblem bei invasiven Pilzinfektionen ist nach wie vor die Diagnostik, sodass man bei vital gefährdeten Patienten auf eine empirische respektive präemptive Therapie angewiesen ist. Dennoch sind die Abnahme von Blutkulturen und Serum für serologische Marker (z.B. Galactomannan-Test bei Verdacht auf invasive Aspergillose) sowie die eventuelle Punktion suspekter Abzesse und Durchführung von Computertomographien vor Beginn einer antimykotischen Therapie wichtig.
Mycoses Study Group: geplante Guidelines 2008
Die Mycoses Study Group der Infectious Diseases Society of America Guidelines 2008 (Pappas, Patterson ICAAC 2007, Symposium 159, Sept. 19, 2007, noch nicht publiziert) führt unter den Therapieoptionen Fluconazol als Mittel erster Wahl bei invasiver Candida-Infektion beim stabilen Patienten bzw. beim Nachweis von C. albicans an. Aufgrund seiner guten Verträglichkeit ist die Dosis in den USA auf 800mg (400mg an den Folgetagen) erhöht worden, in Österreich und Europa sind 10–20mg/kg bei normaler Nierenfunktion üblich.3,4 Aufgrund des schmalen Spektrums wird beim klinisch instabilen Patienten, beim Patienten mit Fluconazol-Vorbehandlung oder -Prophylaxe und beim neutropenischen Patienten eine Initialtherapie mit Echinocandinen oder – bei Echinocandin-Unverträglichkeit – lipidassoziiertes Amphotericin B empfohlen. Bei Nachweis einer Fluconazol-empfindlichen Candida-Spezies, insbesondere bei C. albicans und C. parapsilosis, kann und soll Fluconazol verwendet werden. Das Echinocandin Caspofungin wird seit 2002 erfolgreich zur Therapie von invasiven Candida-Infektionen, als Rescue-Therapie von invasiven Aspergillus-Infektionen und bei Patienten mit neutropenischem Fieber eingesetzt.5–7 Nun werden mit Micafungin und Anidulafungin zwei neue Echinocandine als Therapie invasiver Candida- nfektionen zugelassen. Micafungin zeigte sich in randomisierten Studien liposomalem Amphotericin B in der Wirksamkeit äquivalent und konnte erfolgreich als Prophylaxe in der Neutropenie eingesetzt werden. 8,9 Die Dosis beträgt 100mg/Tag. Anidulafungin wurde ebenfalls als Therapie bei Patienten mit Candidämie und invasiver Candidiasis in einer randomisierten Studie erfolgreich eingesetzt,10 die Dosis beträgt 200mg am Tag 1 und 100mg an den Folgetagen. Echinocandine sind generell gut verträglich, unerwünschte Wirkungen können Blutdruckabfall und Hitzegefühl infolge von Histaminausschüttung bei zu schneller Infusion sein. Bei symptomatischer Candidurie beim immunsupprimierten Patienten wird in erster Linie Fluconazol eingesetzt, weil es über die Niere ausgeschieden wird. Bei Nachweis von C. krusei oder C. glabrata kann Amphotericin B eingesetzt werden. Echinocandine werden metabolisiert und nicht über die Niere ausgeschieden; daher sind sie keine Option bei Candidurie.
Invasive Aspergillose
Voriconazol (Vfend) mit der Dosierung 6mg/kg x 2 am Tag 1, gefolgt von 4mg/kg x 2 an den Folgetagen, ist das Mittel der Wahl bei invasiver Aspergillose. 11 Amphotericin B und die lipidassoziierten Darreichungsformen werden nicht nur aufgrund der weniger guten Verträglichkeit weniger häufig eingesetzt. Amphotericin B-Deoxycholat kann ber bei Ressourcenknappheit anstelle der teureren neuen Azole und Echinocandine eingesetzt werden. Die Nebenwirkungen von Amphotericin B-Deoxycholat sind in erster Linie Nephrotoxizität und Unverträglichkeit während der Infusion, Übelkeit und Hypokaliämie. Die Nephrotoxizität ist bei den lipidassoziierten Darreichungsformen deutlich vermindert. Das Wirkungsspektrum von Amphoterin B umfasst auch seltene Pilze wie Zygomyzeten, die aber inzwischen häufiger nachgewiesen werden.12,13
Prophylaxe bei Patienten mit länger dauernder Neutropenie
Als Prophylaxe bei Patienten mit länger dauernder Neutropenie, d.h. Patienten mit AML oder MDS und Induktionstherapie, und bei KMT-Patienten mit Graft-versus-Host-Erkrankung war Posaconazol besser hinsichtlich Durchbruchsinfektionen mit Aspergillus oder anderen Schimmelpilzen oder auch hinsichtlich Mortalität als die Vergleichsubstanz Fluconazol.14,15 Posaconazol ist ein neues, derzeit nur oral erhältliches Azol-Antimykotikum, dessen Wirkungsspektrum Candida, Aspergillus und Zygomyzeten umfasst. Die Dosis beträgt maximal 400mg x 2/Tag.16 Posaconazol wurde als Rescue-Therapie bei invasiven Schimmelpilzinfektionen, d.h. durch Aspergillus, aber auch durch Zygomyzeten, erfolgreich eingesetzt.17
Prophylaxe von Candida-Infektionen?
Frühgeborene mit niedrigem Geburtsgewicht (<1.500g) haben ein hohes Risiko an invasiven Candida-Infektionen zu erkranken. Sie sollten eine Prophylaxe mit Fluconazol erhalten.18 Studien mit Echinocandinen liegen noch nicht vor. Bezüglich prophylaktischer Therapie bei nichtneutropenischen chirurgischen Patienten oder Intensivpatienten ist die Datenlage nicht klar. Eine Cochrane-Metaanalyse, die allerdings durch das Vorliegen von nur wenigen Studien limitiert ist, zeigt einen Überlebensbenefit bei Intensivpatienten, die eine antimykotische Prophylaxe durch ein Azol-Antimykotikum erhalten haben.19 Dennoch sollte der Einsatz individuell bzw. bei Vorliegen epidemiologischer Hinweise (hohe Inzidenz von Candida-Infektionen) erfolgen.
Nach wie vor umstritten ist die Anwendung einer antimykotischen Kombinationstherapie, wobei kleine nicht randomisierte Studien Hinweise auf eine verbesserte Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Voriconazol und Caspo fungin ergeben.20 Eine Kombinationstherapie wird derzeit nicht empfohlen. Erwähnt wurden auch die Diagnostik (Serologie: Galactomannan, PCR – derzeit noch nicht kommerziell erhältlich), Resistenztestung bei Candida und Aspergillus (Zunahme von Resistenz bei Aspergillus-Isolaten)21 und die Durchführung von Fundoskopie bei Intensivpatienten zum Nachweis einer Candida-Endophthalmitis alle 14 Tage. Die Therapiedauer einer antimykotischen Therapie ist unklar, sollte aber mindestens 14 Tage nach Vorliegen der letzten positiven Blutkultur bzw. nach Abklingen aller klinischen Symptome und deutliche Abheilung von Herden in der Bildgebung bei invasiven Candida-Infektionen betragen, d.h. im Durchschnitt 3–6 Wochen. Bei Patienten mit lang dauernder Immunsuppression, z.B. nach Transplantation, kann die Therapiedauer aber Monate oder eben länger betragen.
Zusammenfassung
Fluconazol ist nach wie vor das Standard-Antimykotikum bei invasiven Candida-Infektionen. Caspofungin soll zur Therapie von invasiven Candida-Infektionen bei neutropenischen, klinisch instabilen Patienten und Patienten mit vorhergehender Azol-Therapie verwendet werden. Anidulafungin ist ein neues Echinocandin und in ersten klinischen Studien erfolgreich bei Candida-Infektionen eingesetzt worden. Voriconazol ist das Mittel der Wahl bei invasiver Aspergillose. Posaconazol wird als Prophylaxe bei neutropenischen Patienten mit Leukämie oder Graft-versus-Host-Erkrankung bei hoher Inzidenz von invasiven Aspergillosen eingesetzt. Amphotericin B wird nur noch bei Unverträglichkeit von Azolen oder Echinocandinen oder bei resistenten Pilzen eingesetzt.
Referenzen:
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9 van Burik JA et al: Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004; 39(10): 1407–16
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11 Herbrecht R et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347(6): 408–15
12 Imhof A et al: Breakthrough fungal infections in stem cell transplant recipients receiving voriconazole. Clin Infect Dis 2004; 39(5): 743–6
13 Pagano L et al: The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91(8): 1068–75
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15 C ornely OA et al: Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356(4): 348–59
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17 Walsh TJ et al: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007; 44(1): 2–12
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20 Marr KA et al: Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39(6): 797–802
21 Verweij et al: Multiple-triazole-resistant aspergillosis. N Engl J Med 2007; 356(14): 1481–3
Autorin: Univ.-Prof. Dr. Elisabeth Presterl, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Medizinische Universität Wien, E-Mail: elisabeth.presterl@meduniwien.ac.at
Jatros Infektiologie 1/2007
