Auf der 47. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) trafen sich im September 2007 wieder über 10.000 Experten aus aller Welt in Chicago, um die neuesten Erkenntnisse auf dem Gebiet der Behandlung von Infektionskrankheiten zu diskutieren. OA Dr. med. Oskar Janata, Hygienebeauftragter des Donauspitales, Wien, war einer der Teilnehmer. Er gab im Interview mit Leading Opinions Hämatologie & Onkologie einen Überblick über die wichtigsten neuen antimikrobiellen Substanzen.
Welche vielversprechenden Antibiotika wurden vorgestellt?
O. Janata: Es gibt ein neues Staphylokokken-Antibiotikum namens Dalbavancin. Die Substanz gehört zu den Lipo peptiden und ist eine Weiterentwicklung des Vancomycin und des Teicoplanin. Sie zeichnet sich durch eine Halbwertszeit von 250 Stunden aus, woraus sich ein gänzlich neues Behandlungsschema ergibt. Man verabreicht nämlich am Tag 1 1.000mg und nach einer Woche nochmals 500mg intravenös. Zulassungsstudien wurden bei komplizierten Haut-Weichteil-Infekten und katheterassoziierten Bakteriämien durchgeführt. Sie eröffnet durch den Verabreichungsmodus neue Möglichkeiten für eine parenterale ambulante Antibiotikatherapie. Weiters wurde das erste Cephalosporin präsentiert, das eine Aktivität gegen resistente Kokken aufweist. Ceftobiprol ist die 5. Generation der Cephalosporine, es ist erstmals gegen methicillinresistente Staphylococcus-aureus-Stämme und gegen Enterokokken wirksam. MRSA waren ja bisher durch Beta-Laktam-Antibiotika nicht behandelbar und man führte die höhere Sterblichkeit durch MRSA unter anderem auf die Notwendigkeit zurück, toxischere Nicht-Beta-Laktame (Vancomycin, Teicoplanin) oder andere nur bakteriostatisch wirksame Substanzen (Linezolid) anwenden zu müssen. Ceftobiprol wirkt bakterizid und ist in der Handhabung ähnlich wie die anderen Beta-Laktame. Im Moment gibt es aber noch keine definitiven Dosierungsempfehlungen, sodass noch weitere Studien abgewartet werden müssen. Das Aktivitätsspektrum von Ceftobiprol umfasst ausserdem noch gramnegative Keime und Pseudomonas aeruginosa, zum Teil sogar ESBL, was es zu einer besonders potenten Substanz macht. Ob diese Angaben auch in der Praxis haltbar sind, hängt von den Dosierungsempfehlungen ab, und inwieweit diese auch umsetzbar sind. Für mich war diese Substanz eindeutig das interessanteste neue Antibiotikum, das auf dem ICAAC vorgestellt wurde. Bei den Folsäureantagonisten stellt Iclaprim eine Weiterentwicklung von Cotrimoxazol dar. Es ist ebenfalls gegen MRSA und Enterokokken wirksam. Hier ist die Zulassung noch nicht so bald zu erwarten, aber so weit man das jetzt schon sagen kann, könnte sich die Substanz für Atemwegsinfektionen, ich denke da an MRSA-Patienten an der Beatmungsmaschine, besonders eignen.
Wie sehen die Antibiotika der Zukunft aus?
O. Janata: Bei gramnegativen Keimen sind die Behandlungsmöglichkeiten nach wie vor äusserst begrenzt und es gibt auch keine wesentlichen Fortschritte auf diesem Gebiet. Deshalb versuchen Wissenschafter mit den sogenannten Host-Defence- Peptiden (HDP) neue Wege zu beschreiten. Es handelt sich dabei um Aminosäureprodukte, die in der Natur ubiquitär vorkommen und beispielsweise aus Pflanzen gewonnen werden können. In der Lebensmittelindustrie werden analoge Substanzen derzeit schon verwendet. Typisch für diese Peptidantibiotika oder auch Lantabiotika ist eine zweifache Aktivität. Einerseits wirken sie an der Zellwand durch Porinbildung (Lochfrass), andererseits greifen sie in die Proteinsynthese der Bakterien ein und stören auf diese Weise das Quorum Sensing. Wie weit die Entwicklung dieser Substanzen schon gediehen ist, lässt sich schwer beurteilen, einige Phase-II-Anwendungen wurden auf dem Kongress vorgestellt. Vorteile der Peptidantibiotika wären ein sehr breites Wirkungsspektrum und fehlende Resistenzen. Ein anderes vielversprechendes Konzept sind sogenannte Hybridantibiotika. Dabei werden zwei Antibiotika aus verschiedenen Substanzklassen durch einen Spacer chemisch miteinander verbunden. Die neu entstandene Substanz hat interessanterweise ein anderes Wirkungsspektrum als die beiden Vorgänger. Konkret versucht wird dieser Ansatz mit dem Chinolon Ciprofloxacin plus dem Oxazolidinon Linezolid. Das Hybridmolekül ist auch gegen Linezolid-resistente Kokken wirksam.
Welche neuen Erkenntnisse gibt es zu den momentan gebräuchlichen Substanzen?
O. Janata: Vancomycin hat viel von seinem Status verloren. Kritik wurde laut, da aufgrund von scheinbar nicht korrekten Dosierungsrichtlinien die erwartete Wirkung öfters ausblieb. Ausserdem wurden zunehmend Heteroresistenzen beobachtet. Ich persönlich bin der Meinung, dass die amerikanischen Kollegen derzeit große Probleme mit der Behandlung von MRSA-Infektionen bei jüngeren Patienten haben. Die empfohlene Dosierung von 1g Vancomycin 2x täglich ist nur bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ausreichend. Für einen 25 Jahre alten, 90kg schweren Bodybuilder mit normaler Nierenfunktion, der an einer MRSA-Myositis oder einem Glutealabszess leidet, genügt diese Menge aber nicht. Der Trend geht nun eindeutig in Richtung Ersatz des Vancomycin. Neue MRSA-Antibiotika sind zum Beispiel Daptomycin, Dalbavancin oder Ceftobiprol. Als alt aber gut gilt Polymyxin, das Ende der 90er Jahre etwas voreilig aus der Produktion genommen wurde. Nach der Wiederentdeckung vor einigen Jahren ist es heute eines der letzten wirksamen Präparate bei multiresistenten Non-Fermentern wie Acinetobacter oder Pseudomonas aeruginosa. Es ist nicht so toxisch wie immer behauptet wurde, und aus manchen Ländern mit grossen Resistenzproblemen wie Griechenland werden auf dem ICAAC regelmäßig Poster über dieses Präparat präsentiert. Im Moment überlegen Experten, auf welche Antibiotika man zurückgreifen kann, wenn Polymyxin einmal nicht mehr wirkt. Eine mögliche Kombination wäre Rifampicin und Fusidinsäure, beides ebenfalls eher ältere Substanzen.
Was gibt es Neues in der Mykologie?
O. Janata: Bei den Antimykotika haben wir zwei wichtige neue Substanzen: Anidulafungin und Micafungin. Dabei handelt es sich um zwei Vertreter aus der Gruppe der Echinocandine, die sich durch eine besondere Aktivität gegen Candida auszeichnen, und die auch gegen Aspergillus wirksam sind, wenn auch nicht im gleichen Ausmass wie die neuen Azole. Sie sollen für die Behandlung von Pilzinfektionen auf der Intensivstation einen gewissen Fortschritt bringen. Generell war zu bemerken, dass die Behandlung von Pilzinfektionen anders positioniert wird. Man versucht, früher in ein pilzbedingtes Krankheitsgeschehen einzugreifen. Als ein mögliches diagnostisches Kriterium wurden sogenannte Candida-Indizes vorgestellt, die ausgehend von an kolonisierten Stellen festgestellten Keimzahlen berechnet werden können. Als Ziel gilt eine möglichst frühe Intervention mit den wenig toxischen neuen Antimykotika. Denn es ist eine Tatsache, dass invasive Mykosen häufiger werden. Die Ursachen liegen in der Polymorbidität der Patienten, in der invasiven Diagnostik und auch in der Antibiotikabehandlung. Heute nehmen wir diese Mykosen ernster als früher, und wir wissen auch, dass sie behandelt werden müssen. Begriffe wie die benigne Candidämie gelten als obsolet. Sowohl Anidulafungin als auch Micafungin sind für invasive Mykosen zugelassen. Von Anidulafungin gibt es eine sehr schöne Publikation mit dem Vergleichsmittel Fluconazol bei invasiver Candidiasis, wo eine gute Wirksamkeit bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit nachgewiesen werden konnte. Man geht davon aus, dass Anidulafungin von allen Echinocandinen das beste Nebenwirkungsprofil aufweist. Generell sind aber alle neuen Antimykotika viel besser verträglich als die alten Polyene (Amphotericin etc.). Die beiden Substanzen spielen natürlich auch in der Onkologie eine Rolle. Präsentiert wurden unter anderem Studien mit prophylaktischem Einsatz beim neutropenischen Patienten oder nach Versagen der üblichen Therapie. Ein grosses Problem ist die Behandlung der invasiven Aspergillose bei neutropenischen Patienten, wo nach Versagen der primären Therapie die Überlebenschance nur bei 30–50% liegt. Hier werden Kombinationstherapien versucht, wobei die neueren antimykotischen Substanzen bessere Ergebnisse liefern als beispielsweise Amphotericin. Dieses Mittel gilt nicht mehr als der Goldstandard der Behandlung und auch die liposomalen Produkte werden nach Hinweisen auf eine Nephrotoxizität zunehmend kritisch gesehen.
Vielen Dank für das Gespräch!
Das Gespräch führte Dr. med. Regina Webersberger
Unser Interviewpartner: OA Dr. med. Oskar Janata, Hygienebeauftragter des Donauspitals in Wien
Leading Opinions Onkologie 5/2007
