Mit über 10.000 Teilnehmern war die diesjährige „Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy“, kurz ICAAC genannt, im September 2007 in Chicago wieder der weltweit größte Kongress zum Thema Therapie von Infektionskrankheiten. Ein Schwerpunkt der Veranstaltung lag auf den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen über die Behandlung der HIV-Infektion. Im Folgenden ein kurzer Streifzug durch die wichtigsten Sitzungen zu diesem Thema.
Die globalen Anstrengungen, die Übertragung des HI-Virus zu verhindern und HIV-positive Patienten zu behandeln, sind nach Ansicht von Tadataka Yamada, Präsident des Global Health Program der Bill and Melinda Gates Foundation, bei weitem noch nicht ausreichend. In seiner Rede bei der Eröffnung des Kongresses wies er darauf hin, dass von den 4,5 Mio. Menschen, bei denen im letzten Jahr HIV diagnostiziert wurde, nur 700.000 mit einer Behandlung beginnen konnten. „Wir haben noch einen weiten Weg vor uns“, meinte Yamada. Er sprach sich dafür aus, auch unkonventionelle Ansätze in der Forschung zu berücksichtigen, denn sie führen möglicherweise zu großen Fortschritten.
In welche Richtung entwickelt sich die Therapie?
Sharon Walmsley von der Universität Toronto vertrat die Meinung, dass „wir an der Schwelle zu einer neuen Ära in der Behandlung der HIV-Infektion stehen. Die neuesten Therapieschemata kombinieren 2 oder 3 verschiedene antiretrovirale Substanzen, um einerseits einer Resistenzentwicklung vorzubeugen und andererseits durch Suppression der Virusreplikation auf unter 50 Viruskopien/ml zu kommen. Dies gilt als Therapieziel bei vorbehandelten und nicht-vorbehandelten Patienten.“ Ältere antiretrovirale Substanzen verhindern die Replikation erst nach dem Eindringen des Virus in die CD4 T-Zelle. Die neueren Medikamente greifen an verschiedenen Stellen im Entwicklungszyklus des HIVirus ein. Die nicht-nukleosidalen Reverse-Trans kriptase-Inhibitoren (NNRTI, z.B. Etravirine, Rilpilvirine) binden an der entscheidenden Stelle der Reversen-Transkriptase von HIV-1 und verhindern so die Virusvermehrung. Protease-Inhibitoren (PI, z.B. Atazanavir, Darunavir) blockieren die HIV-1-Protease, was ebenfalls zu einer Abnahme der Virusreplikation führt. CCR5-Inhibitoren (z.B. Maraviroc, Vecriviroc) erschweren die Aufnahme des Virus in die T-Zelle durch Bindung an einen Co-Rezeptor. Schließlich spielt bei den Integrase-Inhibitoren (Raltegravir, Elvitegravir) die Blockierung des Enzyms Integrase die zentrale Rolle.
Dadurch kann der Einbau von viraler DNA in das genetische Material der befallenen Zelle verhindert werden. Die Auswahl der antiretroviralen Medikation sollte stets mit dem Ziel einer maximalen viralen Suppression bei gleichzeitiger Minimierung des Risikos für eine Resistenzentwicklung erfolgen, betonte Prof. Walmsley. NNRTIs und Integrase- Inhibitoren empfahl sie bei unbehandelten und auch bei bereits vorbehandelten Patienten. PIs und CCR5-Inhibitoren gelten eher als Ersatzmedikamente bei Vorliegen von Therapieresistenzen. Mit Resistenzen in der Erstbehandlung beschäftigte sich die als Poster präsentierte Arbeit ALERT. 106 nicht vorbehandelte HIV-Patienten wurden mit Tenofovir/Emtricitabine behandelt. Zusätzlich erhielt jeweils die Hälfte Fosamprenavir oder Atazanavir beides mit Ritonavir- Boosterung, jeweils einmal täglich. Das Ziel der Studie war die Feststellung der Häufigkeit eines Therapieversagens nach 48 Wochen. Erfreulicherweise kam es nur bei 7 Patienten zum Therapieversagen (4 Patienten aus dem Fosamprenavir-Arm und 3 Patienten aus dem Atazanavir-Arm). Auf der anderen Seite erreichten 93% vs. 96% einen Virusload von <400/ml und 89% vs. 92% einen Virusload von <50/ml. Eine genetische Analyse des HI-Virus bei den Patienten mit Therapieversagen ergab, dass bei drei Teilnehmern am Fosamprenavir-Arm bereits vor Beginn der Therapie Resistenzen gegen die Behandlung bestanden hatten. Im Atazanavir-Arm kam es zu Therapieversagen, ohne dass solche vorbestehenden Resistenzen gefunden worden wären. Nun sollen genauere genetische Analysen zeigen, wie dieses Ergebnis zu verstehen ist.
HIV-assoziierte kognitive Störungen
Im Moment ist eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), durch die eine Verlängerung der Überlebenszeit von 5 auf etwa 40 Monate erreicht werden konnte, die effektivste Behandlung für die mit einer HIV-Infektion assoziierten kognitiven Störungen (HIV-associated neurocognitive disorders – HAND). Justin C. McArthur von der Johns Hopkins University betonte, dass trotz dieses Fortschrittes die Prävalenz von HAND auf hohem Niveau stehen blieb, dass die betroffenen Neuronen höchstwahrscheinlich endgültig verloren sind und dass die durch die Behandlung mit HAART erreichbare Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten nur zu einer teilweisen Wiederherstellung der Ausgangssituation führt. Zurzeit untersuchen Wissenschafter neue Ansätze, die ein besseres Verständnis der Pathogenese von HAND ermöglichen sollen, was auch neue Behandlungswege eröffnen könnte. Ein Forschungsgebiet ist die Frage, wie das Virus in die Neuronen eindringt und dort aktiv bleibt. Außerdem könnten eventuelle synergistische Effekte von gleichzeitig konsumierten Drogen, neurotoxische Proteine oder eine Schädigung der Nervenzellen über die kommunizierenden Synapsen eine Rolle spielen. Im Bereich der biologischen Marker wird eine Abnahme des Thrombozytenwertes und des Hämoglobinspiegels untersucht, beide Befunde korrelieren mit einer ausgeprägten Demenz. Auch oxidativer Stress dürfte ein Marker für HAND sein und als Prädiktor für eine Progression dienen.
In einer rezenten Studie (Churchill M et al, J Neurvirol 2006) wurde HIV-1- DNA in Astrozyten nachgewiesen, was bedeuten könnte, dass diese Zellen als Virusreservoir dienen. Patienten mit ausgeprägter Demenz weisen höhere Spiegel von CSF-HIV-RNA auf. Für die Behandlung einer HIV-Demenz dürfte es daher ganz entscheidend sein, ob die verabreichten antiretroviralen Medikamente die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dr. McArthur wies darauf hin, dass „unser Wissen über M. Alzheimer und Chorea Huntington auch für die Betreuung von Patienten mit HAND nützlich sein könnte, besonders im Hinblick auf die Untersuchungen, welche als Screening-Tests (MRI und PET) für präsymptomatische Stadien verwendet werden könnten. Denn die Behandlung sollte in einem frühen Stadium, möglichst bevor Symptome auftauchen, begonnen werden.“
Medikamentenauswahl basierend auf genetischen Befunden
Simon Mallal vom Royal Perth Hospital erläuterte, dass genetische Variationen tatsächlich einen Einfluss darauf haben, wie gut ein Patient auf ein bestimmtes antiretrovirales Medikament anspricht. Ein genetischer Polymorphismus wurde bisher schon als Erklärung dafür herangezogen, warum manche Patienten auf eine Therapie ansprechen und andere nicht. Das Allel A CYP2B6 beispielsweise, das bei Afroamerikanern häufiger vorkommt als beim kaukasischen Typ, ist mit einem signifikant höheren Plasmaspiegel von Efavirenz assoziiert (Hass DW et al, AIDS 2004). Abacavir, ein sehr wirksamer nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) für die Behandlung von HIV und AIDS kann als ein anderes Beispiel herangezogen werden. Er führt bei ca. 5% der Behandelten zu einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion. Es wurde schon vermutet, dass ein genetischer Polymorphismus die Ursache dieser Überempfindlichkeit ist. In einer Studie, die diese Hypothese untersuchte, sah man auch tatsächlich, dass ein HLAB* 5701 (in geringerem Ausmaß auch HLA-DR7 und HLA-DQ3) einen positiven Predictive Value von 100% für die Hypersensitivität besaß. Der negative Predictive Value betrug 97% (Abb.) (Mallal S et al, Lancet 2002).
Nach Entwicklung eines Patch-Tests für das Allel HLA-B*5701 ist es nun leicht möglich, Patienten zu erkennen, die eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir aufweisen. In der Studie SHAPE kam dieser Test zum Einsatz und es konnte eine genaue Korrelation zwischen HLAB* 5701 und der Hypersensitivität für Abacavir nachgewiesen werden. Die Sensitivität betrug sowohl bei weißen als auch bei schwarzen Studienteilnehmern 100%. In der Arbeit PREDICT wurden diese Ergebnisse nochmals bestätigt (Mallal S et al, 2007 IAS Conference, Sydney, Australien). Der neue Forschungsbereich der „Pharmacogenetics“ beschäftigt sich damit, für die einzelnen Patienten passende Medikamente zu identifizieren. Außerdem können wir durch dieses Wissen die Effektivität einer Therapie verbessern beziehungsweise unerwünschte Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten eliminieren, meinte Prof. Mallal.
Bericht: Dr. med. Regina Webersberger
Quelle: Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2007), 17.–20. September 2007, Chicago
