Die steigende Prävalenz von M. Crohn und C. ulcerosa wird ursächlich immer noch nicht verstanden. Gerade M. Crohn mit seiner sehr variablen Präsentation wird bedauerlicherweise weiterhin erst mit einer Latenz von im Schnitt drei bis vier Jahren diagnostiziert. Daran sollten wir arbeiten. An dieser Stelle berichten wir aber darüber, wie dramatisch unser Verständnis der Erkrankungen in den letzten Jahren zugenommen hat, mit den unmittelbaren Konsequenzen dieses neuen mechanistischen Verständnisses für die Therapie.

Die Entdeckung einer genetischen Assoziation im Nod2/CARD15-Locus mit M. Crohn, die in zwei Arbeiten parallel 2001 in Nature publiziert wurde, markierte das erste Mal, dass es bei einer polygen vererbten Erkrankung gelungen war, eine eindeutige genetische Assoziation nachzuweisen. Sowohl bei M. Crohn als auch C. ulcerosa müssen einerseits genetische und andererseits Umweltfaktoren zusammenkommen, damit es zum Auftreten der Erkrankung kommt, wobei aus Zwillingsstudien bekannt ist, dass der genetische


Die Entdeckung einer genetischen Assoziation im Nod2/CARD15-Locus mit M. Crohn, die in zwei Arbeiten parallel 2001 in Nature publiziert wurde, markierte das erste Mal, dass es bei einer polygen vererbten Erkrankung gelungen war, eine eindeutige genetische Assoziation nachzuweisen. Sowohl bei M. Crohn als auch C. ulcerosa müssen einerseits genetische und andererseits Umweltfaktoren zusammenkommen, damit es zum Auftreten der Erkrankung kommt, wobei aus Zwillingsstudien bekannt ist, dass der genetische Anteil bei M. Crohn größer ist als bei C. ulcerosa. Gerade in den letzten Monaten wurden mehrere sogenannte whole genome scans, d.h. Untersuchungen, bei denen bis zu 300.000 genetische Varianten über das gesamte Genom verteilt auf einmal an einem großen Kollektiv an Patienten untersucht werden konnten, publiziert, und damit hat sich die Zahl der genetischen Loci, die Risikofaktoren für CED darstellen, vervielfacht.

Wissen über Loci unzureichend

Zu diesen neuen Loci gehören nun IL23R, ATG16L1, PTGER4 und die schon etwas „älteren“ Gene DLG5, SLC22A4 und SLC22A5. Jeder einzelne Locus für sich erhöht das Risiko, an CED zu erkranken, nur gering, was es auch im Moment in keiner Weise sinnvoll macht, nach diesen beim individuellen Patienten zu suchen. Aber das Zusammenspiel mehrerer dieser Faktoren senkt die Schwelle zur Entstehung einer Entzündung im Darm. Nachdem nun gerade die erste Runde an Analysen dieser whole genome scans publiziert wurde, können wir uns sicher sein, dass in den nächsten Monaten und Jahren noch viele neue Loci hinzukommen werden. Über die meisten dieser Loci wissen wir noch reichlich wenig, selbst beim seit 2001 bekannten Nod2/CARD15 ist noch immer nicht wirklich klar, wie es zur Krankheitsentstehung beiträgt. Aber selbst das wenige, das wir wissen, verändert gerade ziemlich grundsätzlich unser Verständnis der Erkrankung.

Therapie: Bewährtes und Neues

Das gängige Modell, das sich über viele Jahre entwickelt hat, demzufolge M. Crohn auf eine übermäßige Th1-Immunantwort (d.h. Interferon-γ) und C. ulcerosa auf eine übermäßige Th2 (d.h. IL-5, IL-13)-Antwort zurückzuführen ist, hat sicher weiterhin große Bedeutung. Aber der eigentliche Defekt, der zur Erkrankung führt, scheint nicht bei den TZellen, sondern vielmehr im intestinalen Oberflächenepithel und wahrscheinlich in der sogenannten angeborenen Immunität, d.h. den Makrophagen, zu sitzen, und die übermäßige T-Zell-Aktivierung scheint wohl eher Folge dieses Defekts, gleichzeitig aber wichtig für den „Effektorarm“ der Erkrankung zu sein.
Zweifelsohne hat das Th1/Th2-Konzept, das aus dem Mausmodell heraus entwickelt wurde, unsere therapeutischen Möglichkeiten dramatisch erweitert. Dazu gehören der nunmehr schon seit etwa zehn Jahren für die Behandlung von CED zugelassene Anti-TNF-α-Antikörper Infliximab (Remicade®) wie auch das kurz vor der Zulassung stehende Adalimumab (Humira®). Auch der Antiintegrin-α4-Antikörper Natalizumab (Tysabri®), der das Auswandern von T-Lymphozyten ins Darmgewebe blockiert, als auch ein MLN02 genannter Antiintegrin α4β7 zeigten in großen klinischen Studien Wirksamkeit bei M. Crohn bzw. C. ulcerosa, wenn auch beide (noch) nicht in der Indikation CED zugelassen sind. Ein weiterer Antizytokin-Antikörper, Fontolizumab (HuZaf ® ® ), der gegen IFN-γ gerichtet ist, zeigte ebenso in einer 2006 publizierten Studie beim M. Crohn klinische Wirksamkeit. Wie oben bereits erwähnt, ist IFN-γ das zentrale Effektorzytokin von sogenannten Th1-Lymphozyten.
Eine Ebene darüber, aus Makrophagen und dendritischen Zellen stammend, ist Interleukin-12 (IL-12), welches die Differenzierung von naiven T-Zellen in Richtung Th1 dirigiert. IL-12 besteht aus zwei Proteinketten, die p40 und p35 genannt werden. Ein gegen IL-12p40 gerichteter Antikörper (ABT-874/J695) zeigte ebenso klinischen Erfolg in einer Phase-IIa-Studie, und auf der diesjährigen Digestive Disease Week in Washington, D.C. (19.–24.5.07), wurden neue Daten mit einem weiteren Anti-IL-12p40-Antikörper (CNTO 1275) präsentiert, der ebenfalls in einer Phase-IIa-Studie gut vertragen wurde und effektiv in der Behandlung des moderaten schweren M. Crohns war. Dies bemerkenswerterweise besonders bei jenen Patienten, die früher schon mit Infliximab behandelt wurden. Die genannten Antikörper befinden sich nun schon in einer sehr fortgeschrittenen Phase der klinischen Testung und es ist wohl davon auszugehen, dass es nicht mehr lange (d.h. wenige Jahre) dauern wird, bis der Erste der genannten auch eine Zulassung bei CED bekommt und wir diese(n) dann routinemäßig bei unseren Patienten einsetzen. Mit diesen Anti-IL-12p40-Antikörpern schließt sich nun erstmals auch der Kreis direkt mit den genetischen Risikofaktoren.

Wie schon erwähnt wurde der IL-23-Rezeptor (IL23R) als ein solcher Risikofaktor bei M. Crohn identifiziert. IL-23 besteht nun auch aus zwei Proteinketten und teilt sich die p40-Kette mit IL-12. Aus mehreren Mausmodellen wissen wir inzwischen, dass weniger IL-12, sondern vielmehr IL-23 der essenzielle Faktor in der Entstehung der Darmentzündung ist und sowohl die Aktivität der angeborenen (d.h. Makrophagen) als auch der adaptiven Immunität (d.h. T-Lymphozyten) steuert. Obwohl eigentlich zum Blockieren von IL-12 entwickelt, sind die genannten p40-Antikörper vermutlich beim M. Crohn klinisch aktiv, weil sie IL-23 blockieren und somit gleichzeitig ganz nahe an einer der genetischen Ursachen der Erkrankung sind.

Zentrale Rolle des Darmepithels

Ein weiterer Aspekt, der bereits angeklungen ist, besteht darin, dass vor allem das Epithel im Darm, also die Grenzschicht zwischen der intestinalen Mikrobiota (1×1.014 Keime im Darm!) auf der einen und der sterilen Darmmukosa auf der anderen Seite, eine ganz zentrale Rolle in der Orchestrierung der Entzündung im Darm spielt und viel mehr macht als „nur“ Nahrungsbestandteile von einer auf die andere Seite zu transportieren. Schon lange wissen wir, wiederum aus dem Mausmodell, dass es ohne Darmbakterien keine Darmentzündung gibt und die Mikrobiota (die wir erstaunlicherweise weiterhin kaum kennen) eine wesentliche treibende Kraft hinter der Entzündung ist. Patienten mit jenem Typ von M. Crohn, der sich vor allem im Dünndarm manifestiert, zeigen eine deutlich verminderte Expression körpereigener antimikrobieller Peptide (Defensine) in spezialisierten Paneth-Zellen, die am Grunde der Krypten im Epithel sitzen. Diese Defensine beeinflussen nun wesentlich, wie unsere Keimflora im Darm aussieht. Gleichzeitig wissen wir, dass Nod2/CARD15 die Defensinexpression im Darm steuert, was einer der Mechanismen sein könnte, wie Nod2/CARD15 zur Erkrankung beiträgt. Von den neu identifizierten genetischen Risikofaktoren wissen wir, dass sie (zumindest auch) im Epithel als Proteine exprimiert werden. Wie wichtig eine regelrechte Funktion des Darmepithels ist, zeigt sich in zwei rezent publizierten Artikeln, in denen Mäuse untersucht wurden, bei denen ein zentraler Entzündungsfaktor, NFκB, spezifisch im Epithel genetisch ausgeschaltet wurde. Dabei zeigte sich, dass diese Mäuse spontan eine schwere Colitis entwickeln und auch nicht in der Lage sind, eine regelrechte Immunantwort im Darm zu entwickeln. Dies hat zum ersten Mal ganz klar gezeigt, dass das Epithel im Darm eine ganz entscheidende immunologische Funktion hat, und es genau dieses Epithel ist, welches über eine Entzündung im Darm entscheidet.

Es gibt wohl keinen Zweifel, dass genauso wie vor zehn bis zwölf Jahren, als das Th1/Th2-Konzept gerade in seinen Kinderschuhen steckte und sich daraus innerhalb kürzester Zeit dramatische neue Therapien entwickelt haben, die wir alle nun bereits erfolgreich einsetzen, dieser Weg von der Bench zur Klinik nun auch für die brandneuen Konzepte zur Epithelzellfunktion gelten wird. Es zeigt vor allem auch, wie extrem rasch neue Konzepte aus der Grundlagenforschung in der Klinik Einzug halten, und in einigen wenigen Jahren wird TNF-α nur mehr eines von vielen Zytokinen sein, von dem wir als Kliniker wissen sollten.
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Autor: Univ.-Prof. Dr. Arthur Kaser, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Innsbruck, E-Mail: arthur.kaser@imed.ac.at

5. September 2007