Der monoklonale Antikörper Efalizumab ist bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vom Plaque-Typ indiziert, wenn andere systemische Behandlungen nicht wirken, kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden. Jatros Dermatologie bat Univ.-Prof. Dr. Ernst Singer vom Pharmakologischen Institut in Wien, auf den genauen Wirkmechanismus von Efalizumab einzugehen.

Worin besteht der Wirkmechanismus des T-Zell-Modulators Efalizumab? Wodurch wird er spezifisch?

E. Singer: Efalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das CD11a, welches eine Untereinheit des LFA, des leukocyte function associated antigen, darstellt. Die an der Immunabwehr beteiligten T-Lymphozyten beziehungsweise T-Zellen haben unter bestimmten Voraussetzungen die Fähigkeit, sich ans Gefäßendothel anzulagern, worauf sie anschließend interzellulär durchgeschleust werden und im Gewebe für inflammatorische Reize sorgen. Die Einwanderung von inflammatorischen Zellen in die Haut ist ein komplexer Prozess der Endothel-Leukozyten-Interaktion, an der verschiedenste Adhäsionsmoleküle beteiligt sind. Die Selektine, und zwar das E-, P-,und L-Selektin, leiten den ersten Schritt ein, der zur Rekrutierung und zum Rollen von Leukozyten entlang der Gefäßwand führt. Danach folgten die stabile Adhäsion und schließlich die Migration der Zellen, die unter anderem durch ICAM-1 und CD11a vermittelt wird.

Efalizumab verhindert durch seine Bindung an die CD11-Untereinheit des LFA die Anheftung an die Gefäßwand als Voraussetzung für den Durchtritt aus dem Blut in die Dermis. Die für den Entzündungsprozess in den psoriatischen Plaques verantwortliche immunologische Kaskade wird über diesen Mechanismus abgeschwächt. Ergänzend ist festzuhalten, dass das durch Efalizumab blockierte LFA auch an anderen wichtigen Schritten des Immunabwehr- und Entzündungsprozesses beteiligt ist, zum Beispiel bei der Bildung der immunologischen Synapse zwischen antigenpräsentierender Zelle und T-Lymphozyt. Der beschriebene Wirkungsmechanismus von Efalizumab ist für dieses Molekül spezifisch. Andere derzeit zugelassene oder in klinischer Prüfung befindliche biologische Psoriasis-Therapeutika haben unterschiedliche Angriffspunkte. Bekannt ist die Reduktion der T-Lymphozyten durch Alefacept oder die Hemmung des TNF-alpha durch Etanercept, Infliximab oder Adalimumab.

Inwieweit beeinflussen die unterschiedlichen Wirkmechanismen die Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Biologika?

E. Singer: Es ist bei Betrachtung der erwähnten unterschiedlichen Wirkmechanismen leicht vorstellbar, dass das Nebenwirkungsspektrum der einzelnen Stoffe unterschiedlich ausfallen wird. Das große Problem aller Biologika ist die Tatsache, dass naturgemäß noch keine Langzeitbeobachtungen bei der Behandlung dieser Krankheit vorliegen. Wir können noch keine definitiven Aussagen über das Nutzen-Risiko-Profil machen, auch wenn wie im Fall von Efalizumab bereits Erfahrungen über drei Jahre und publizierte Daten bis 27 Monate vorliegen. Langzeitdaten sind besonders bei der Psoriasis von großer Bedeutung, da ja keines der Moleküle zu einer Heilung führt, sondern alle derzeit verfügbaren Therapien nur Exazerbationen unterdrücken und das Wiederauftreten verzögern können. Es handelt sich also um lebenslänglich durchzuführende Behandlungen.

Die bisher bekannt gewordenen Nebenwirkungen des Efalizumab weisen der Substanz eine gute Verträglichkeit aus. Die häufigsten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und eine asymptomatische Lymphozytose. Immunsuppressive Wirkungen oder opportunistische Infektionen wurden nicht beobachtet. Welches die langfristigen Auswirkungen einer Manipulation des Immunsystems in der Behandlung der Psoriasis sind, ist aber für Efalizumab ebenso wenig bekannt wie für die anderen Biologika. Hier sind alle Therapeuten aufgerufen, ihre Patienten sorgfältig zu beobachten und die europaweit laufenden Pharmakovigilanzbemühungen aktiv zu unterstützen.

Danke für das Gespräch!

Unser Interviewpartner: Univ.-Prof. Dr. Ernst Singer, Pharmakologisches Institut, Universität Wien

de020629