Klinisch-pharmakologische Klassifizierung	Wirkmechanismus	Handelsnamen
Anwendungsarten	Indikationen	Dosierung
Kontraindikationen	Nebenwirkungen	Interaktionen
Vorsichtsmaßnahmen	Pharmakokinetik	Allgemeine Beurteilung

– Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine rekombinante Form des natürlicherweise im Plasma vorkommenden aktivierten Protein C, von dem es sich nur durch einzelne Oligosaccharide im Kohlenhydratteil des Moleküls unterscheidet.
– Drotrecogin alfa (aktiviert) wird gentechnisch aus einer etablierten humanen Zelllinie hergestellt.

– Die Eigenschaften von Drotrecogin alfa (aktiviert) sind mit denen des endogenen humanen aktivierten Protein C vergleichbar.

Österreich	Xigris
Deutschland	Xigris

parenteral (i.v.)

– Schwere Sepsis mit multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie.
– Die Standardtherapie umfasst angemessene Antibiotikatherapie, Herdsanierung und unterstützende Maßnahmen (je nach Bedarf Flüssigkeitsersatz, inotrope Arzneimittel, Vasopressoren sowie organunterstützende Maßnahmen).

Standarddosierung
Erwachsene	Kinder
– 24 µg/kg/Stunde als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 96 Stunden. – Wird die Infusion unterbrochen, sollte Drotrecogin alfa (aktiviert) erneut mit einer Infusionsrate von 24 µg/kg/Stunde verabreicht und so lange fortgesetzt werden, bis die empfohlene Gesamtdauer der Infusion von 96 Stunden erreicht ist. – Eine Dosiserhöhung oder eine Bolusgabe von Drotrecogin alfa (aktiviert) sind nicht notwendig, um die Unterbrechung der Infusion auszugleichen. – Dosisanpassungen bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis hinsichtlich Alter, Geschlecht sowie Nierenfunktion und Leberfunktion (bestimmt anhand von Transaminasenwerten) sind nicht notwendig.	– Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Drotrecogin alfa (aktiviert) bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen; es kann daher keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Drotrecogin alfa (aktiviert) sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Sepsis angewendet werden.

Da Drotrecogin alfa (aktiviert) das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist es kontraindiziert bei:
– Aktiver innerer Blutung
– Patienten mit intrakranieller pathologischer Veränderung, Neoplasma oder Hinweis auf eine zerebrale Herniation
– Gleichzeitiger Heparintherapie ³ 15 I.E./kg/Stunde
– Bekannter Blutungsneigung mit Ausnahme einer durch Sepsis bedingten akuten Gerinnungsstörung
– Schwerer chronischer Lebererkrankung
– Thrombozytenzahl unter 30.000 Zellen x 106 /l, selbst wenn die Thrombozytenzahl durch Transfusionen angehoben wurde,
– Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko (zum Beispiel in folgenden klinischen Situationen):
a) Jede größere Operation in Vollnarkose oder Spinalanästhesie innerhalb von 12 Stunden unmittelbar vor Beginn der Arzneimittelanwendung, in der postoperativen Phase bei Anzeichen einer aktiven Blutung oder wenn eine Operation während der
Arzneimittelanwendung geplant oder vorhersehbar ist.
b) Schweres Schädelhirntrauma mit Hospitalisierung, neurochirurgische Operation (kranial oder spinal), schwere Gehirnverletzung, intrakranielle arteriovenöse Missbildung oder zerebrales Aneurysma in der Anamnese; hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb der
letzten 3 Monate; Epiduralkatheter oder Notwendigkeit eines Epiduralkatheters während der Behandlungsdauer.
c) Angeborene Blutungsneigung.
d) Gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 6 Wochen mit medizinischer Intervention, sofern keine definitive chirurgische Versorgung erfolgt ist.
e) Trauma mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist außerdem kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Drotrecogin alfa (aktiviert), einem der Hilfsstoffe oder bovinem Thrombin (kann in Spuren aus dem Herstellungsprozess vorhanden sein).

– Aus der klinischen Studie der Phase 3 geht hervor, dass Drotrecogin alfa (aktiviert) das Blutungsrisiko erhöhen kann
– Die Risiken einer Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gabe sollten gegen den erwarteten Nutzen abgewogen werden.

– Bei Patienten mit Sepsis wurden Wechselwirkungsstudien mit Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht untersucht.

– Drotrecogin alfa (aktiviert) sollte nur unter besonderer Vorsicht gleichzeitig mit anderen gerinnungsaktiven Arzneimitteln verabreicht werden. Dazu gehören Protein C, Thrombolytika (z.B. Streptokinase, tPA, rPA und Urokinase), orale Antikoagulanzien (z.B. Warfarin), Hirudin, Antithrombin, Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer, z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Ticlopidin und Clopidogrel, Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten (z.B. abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) und Prostacycline wie z.B. Iloprost.

Heparin:
– In der Phase 3 Studie erhielten zwei Drittel der Patienten prophylaktische Dosen von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin.
– Ein erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Blutungsereignissen konnte bei den gleichzeitig mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten nicht nachgewiesen werden.
– Die Auswirkung einer prophylaktischen Gabe von niedrig dosiertem Heparin und anderen gerinnungsaktiven Arzneimitteln auf die Wirksamkeit von Drotrecogin alfa (aktiviert) wurde bisher nicht in einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie untersucht.

– Schwangerschaft und Stillzeit: Drotrecogin alfa (aktiviert) sollte während der Schwangerschaft nur mit eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
– Es ist nicht bekannt, ob Drotrecogin alfa (aktiviert) in die Muttermilch übergeht oder ob eine mögliche Wirkung auf den gestillten Säugling besteht. Daher sollte eine Mutter während der Behandlung mit Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht stillen.

– Drotrecogin alfa (aktiviert) und endogenes humanes aktiviertes Protein C werden im Plasma durch endogene Proteaseinhibitoren inaktiviert; der Mechanismus der Plasmaclearance ist jedoch unbekannt.
– Die Plasma-Konzentrationen von endogenem humanen aktiviertem Protein C liegen bei Probanden sowie bei Patienten mit schwerer Sepsis üblicherweise unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 5 ng/ml) und haben keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Drotrecogin alfa (aktiviert).

– Die Pharmakokinetik von Drotrecogin alfa (aktiviert) wird durch ein Erreichen von Steady-State Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der Infusion charakterisiert.
– 2 Stunden nach Beendigung der Infusion liegen bei der Mehrheit der Patienten die Werte von aktiviertem Protein C unterhalb der Bestimmungsgrenze, was auf eine rasche Elimination von Drotrecogin alfa (aktiviert) aus der systemischen Zirkulation hindeutet.
– Die Plasmaclearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) beträgt bei Sepsis-Patienten etwa 41,8 l/Stunde verglichen mit 28,1 l/Stunde bei Gesunden.
– Bei Patienten mit schwerer Sepsis war durch Niereninsuffizienz und Leberdysfunktion die Plasmaclearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) signifikant verringert, aber das Ausmaß der Clearancereduktion (< 30 %) erfordert keine Dosisanpassung.

Die durch Drotrecogin alfa (aktiviert) erzielte Reduktion der Sterblichkeit war in klinischen Versuchen unabhängig von Alter, Geschlecht und Infektionstyp über die Patientengruppen hinweg konsistent nachweisbar.